2-[[2-エトキシ−4−(4-ヒドロキシ−ピペリディニル) フェニル]アミノ]−5,11−二水−5,11−二甲基−6H−ピリミド[4,5-b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−

製品説明:

製品名: 2-[[2-エトキシ-4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリディニル) フェニール]アミノ]-5,11-ダイヒドロ-5,11-ダイメチル-6H-ピリミド[4,5-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン CAS NO:1234480-50-2

同義語:

XMD 8-92 (フリーベース)

6H-ピリミド[4,5-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-ワン,2-[[2-エトキシ-4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリディニル)フェニル]アミノ]-5,11-ダイヒドロ-5,11-ジメチル-;

化学的・物理的特性:

外見: 白から薄白の粉末

検査結果:≥98.0%

密度:1.3g/cm3

沸点:741.8°C 760 mmHg で

フラッシュポイント:402.4°C

イン ヴィトロ

XMD8-92は80nMの測定解離定数 (Kd) でBMK1に対する最も高い親和性を示し,DCAMKL2,TNK1およびPLK4はそれぞれ190,890および600nMのKd を示している.XMD8-92 は,KiNativ 方法を使用して,HeLa 細胞リサト内のすべての検出可能なキナーズに対してプロファイルされ,IC50 が 1 となる BMK1 に対して約 10 倍選択的であることが判明しました.最も強力な非標的であるTNK1 (IC50=10 μM) とACK1 (TCK2,IC50=18 μM) よりも.5 μM弱である.他の弱い非標的には,RSK1とRSK2,PIK4AとPIK4Bのキナーゼ領域2とFAKが含まれます.特に,MEK5は50μMまででXMD8-92によって著しく抑制されない[1]XMD8-92は,402キナーズに対するインビトロATPサイトコンペティション結合検査およびHeLa細胞リサートのすべての検出可能なキナーズに対するKiNativ方法において,BMK1に対する高い選択性を示しています.XMD8-92は,IC50が240nMで,EGFによって誘発されたBMK1の活性化を阻害し,濃度が5μMに達すると,XMD8-92はEGFによるERK1/2活性化に対する抑制作用がない[2].

イン・ビボ

XMD8-92は,腫瘍の成長を 95% in vivoで著しく抑制する.XMD8-92の薬剤動性は,単一静脈または経口投与を受けたスプラグ・ダウリーマウスで評価されている.XMD8-92は2.半減期は26 ml/min/kgXMD8-92は3. 4L/kgの計算された分布体積で中程度の組織分布を有する.2 mg/kg の単一の口服用投与後に投与後8時間後に34nMが残っています. 耐受性試験では,薬剤の高血清濃度 (IP投与50 mg/kg後に約10 μM) が14日間にわたって維持されます.XMD8-92はよく耐容され,マウスは健康で,苦痛の兆候がないようであった.XMD8-92治療されたマウスは血管不安定性が見られなかった[1].XMD8-92 治療は,免疫能力と免疫不全の両方のマウスで,肺と子宮頸部異移植腫瘍の成長を阻害しました.95% 増加しました This remarkable anti-tumor effect of XMD8-92 in lung and cervical xenograft tumor models is due to XMD8-92’s capacity to inhibit tumor cell proliferation through the PML suppression-inducted p21 checkpoint protein腫瘍関連血管新生におけるBMK1の貢献を阻害する. さらに,マウスにおけるBMK1ノックアウト (KO) は,BMK1タンパク質の完全かつ不可逆的な除去につながります.XMD8-92 治療は BMK1 の活性を抑制するだけです.2つ目に,BMK1KOマウスで観察された血管不安定性は,BMK1のC端非キナーゼドメインの欠如による可能性があります.XMD8-92の動物治療中にまだ存在している[2].

キナゼ 検査

XMD8-92のKiNativプロファイリングは,次の変更で,ATPとADPアシルフォスファート-デスティオビオチンの両方で行われます.HeLa 細胞リサート (5 mg/mL 総タンパク質) は,50 μM の XMD8-92 の存在で育種される.ATPまたはADPアシルフォスファート探査機 (5 μMの最終探査機濃度) を加える前に15分間,10 μM,2 μM,0.8 μM,0 μM.すべての反応は2回行われます.10分間探査機反応を継続し,尿素を加えることで反応を停止し,MS分析のために処理した.. Samples are analyzed by LC-MS/MS on a linear ion trap mass spectrometer using a time segmented “target list” designed to collect MS/MS spectra from all kinase peptide-probe conjugates that can be detected in HeLa cell lysatesこのターゲットリストは,ヘラライサートの先行的な徹底的な分析によって生成され,検証されます.各キナースのシンボルを抽出するために,キナースペプチド探査コンジュガートごとに最大4つの特徴的な断片イオンが使用されます.抑制剤と対照剤 (未治療) のリサートの比較により,各点における%の抑制を正確に決定できます.この標的型質量スペクトロメトリアプローチの詳細を記述する手稿が準備中である[1]..

動物管理者

マウス[1] 5×105 HeLa細胞はDMEMで再 суспенダされ,6週目Nod/Scidマウスの右翼 (日0) に皮膚下注射される.腫瘍細胞注射後2日目 (日1) に,腫瘍細胞を細胞内注射する.マウスは2つのグループ (6匹) にランダムに分かれましたXMD8-92 (1~28日) 群は,XMD8-92を日2回50 mg/kgの投与量で内膜内投与します.コントロールグループでは,毎日キャリア溶液を注入し,対照群として7日目,対照群は2つのグループに分かれました (6動物,XMD8-92,7-28日目,および12動物,対照群).残りの対照群は2つのグループ (6匹) にランダムに分かれます.XMD8-92 (7-28日) とXMD8-92 (14-28日) グループでは,XMD8-92の治療はそれぞれ7日目と14日目から開始されます.腫瘍 の 大きさ は 切断器 を 用い て 測定 さ れ ます腫瘍体積が決定される[1].

参考資料:

[1] ヤングQ,et al. BMK1の薬理学的抑制は,プロミエロサイト性白血病タンパク質を通じて腫瘍の成長を抑制する.がん細胞. 2010年7月14日 (月) 18 (3):258-67.

ガン治療におけるBMK1MAPキナーゼ経路を標的にする. クリンがん決議2011年6月1;17(11):3527-32.

[3] ウマパシーG,et al. キナーゼALKは,神経芽細胞腫における腫瘍遺伝子MYCNの発現を促進するために,キナーゼERK5を刺激する. Sci Signal. 2014 Oct 28;7 ((349):ra102.

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